可施。李世民召来房玄龄对他说：“危险的征兆已呈现迹象，应该怎么办呢？”房玄龄回答说：“国家遭逢患难，古今没什么不同，不是英明的圣人，不能平定它。大王功盖天地，符合君临臣民的预兆，自有神助，不靠人谋。”
太子李建成看到房玄龄、杜如晦被秦王信任，十分厌悉，在高祖面前进谗言，于是房玄龄与杜如晦一起被贬斥。
武德九年，突厥进犯，太子借机将要削夺秦王兵权。秦王命令长孙无忌召来房玄龄和杜如晦，悄悄带他们入府阁议事，在众人的商讨之下，终于下了决心，在玄武门截击太子和齐王。
玄武门之变之后，秦王入主东宫成为皇太子，提拔房玄龄为太子右庶子。贞观元年，房玄龄代替萧瑀任中书令。太宗论功行赏以房玄龄、长孙无忌、杜如晦、尉迟敬德、侯君集五人为第一。李世民称赞他有“筹谋帷幄，定社稷之功”。房玄龄晋爵邢国公。
太宗对诸位功臣说：“朕奖励你们的功勋，给你们划定封邑，怕有不当之处，现在你们可以各抒己见。”太宗叔父淮安王李神通进言说：“高祖刚举义旗，臣就率兵赶到。现在房玄龄、杜如晦等一帮刀笔吏功居第一，臣有些不服。”太宗说：“义旗初举，人人追随，叔父虽然率兵前来，但不曾身经战阵。……房玄龄等有运筹帷幄之策，安邦定国之功。汉朝的萧何，虽然没有征战的功劳，但他指挥谋划，助人成事，因此功居第一。”
起初，将军丘师利等都居功自傲，见到李神通理屈后，他们才真正服气。
贞观三年，任命房玄龄为太子太师。他坚持不受，改任代理太子詹事、兼礼部尚书。后又代替长孙无忌任尚书左仆射，改封爵为魏国公，并监修国史。房玄龄总管百官事务，虔诚恭谨、日夜操劳，尽量做到事事处理恰当。
贞观十三年，加房玄龄官为太子太师。房玄龄再三上表请求解除尚书左仆射职务，太宗下诏书说：“选用贤能的根本，在于无私；侍奉君上的道义，责在当仁不让。公忠贞庄重、诚信贤明，为我草创王业，助成帝道。执掌尚书省，使百政通和，辅佐皇太子，实众望所归。但是公忘记了那些大事，拘于这点小节，虽然恭敬完成教谕事务，却要辞去宰相职位，这难道就是所说的辅佐朕共同安定天下吗?”
房玄龄重视吏治，认为吏治问题是求治的根本。在选举官吏的问题上，李世民主张“量才授职，务省官员”，房玄龄忠实地贯彻了他这一思想，大力简政，并省官吏。房玄龄精减官吏的做法，对经隋末大乱、人口锐减的唐初
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