与新任单于屠耆堂争夺权位发生冲突，日逐王降汉，匈奴被迫放弃了西域，大汉完全控制了西域，匈奴的实力再次大减。
匈奴因战争、天灾、领土及人口的减小，处境日益困宭，内部纷争开始激化。
自伊稚斜单于后，匈奴单于更迭频繁，虚闾权渠单于死，其妻颛渠阏氏与其弟都隆奇合谋立右贤王屠耆堂为单于；他上任后，排除异己，杀尽前单于所用旧人，重用自己的子弟，以致发生内讧，兵败自杀，他死后，匈奴开始争夺单于王位的内战。
而后，匈奴东部姑夕王等人共立虚闾权渠单于子稽侯栅为呼韩邪单于，击败握衍朐鞮单于，握衍朐鞮自杀身亡。
都隆奇等人共立日逐王薄胥堂为屠耆单于，击败呼韩邪；此时呼揭王自立为呼揭单于，右奥鞮王自立为车犁单于，乌籍都尉亦自立为乌籍单于，是为五单于争立时期。
屠耆单于先后攻击乌籍、车犁，乌籍、车犁皆败走西北与呼揭合兵，呼揭、乌籍皆去单于称号，拥车犁为单于，为屠耆所败。
呼韩邪乘机进攻，屠耆大败自杀，车犁也率部投降，不久，呼韩邪兄呼屠吾斯自立为郅支单于，居东边；屠耆从弟休旬王也自立为闰振单于。
其后，闰振率军东击郅支，兵败被杀；郅支乘胜击破呼韩邪，据漠北王庭；呼韩邪单于南下向汉称臣归附，是为南匈奴。
后来北匈奴郅支单于则率部众退至中亚康居，呼韩邪单于占据漠北王庭。
后来，为了清除北匈奴在西域的影响，西域都护甘延寿、副校尉陈汤远征康居的北匈奴，击杀郅支单于。
后，大汉属国南呼韩邪单于入长安朝贡，并自请为婿，汉元帝遂将宫女王昭君赐之。，呼韩邪封王昭君为宁胡阏氏。
呼韩邪死后，其后裔遵从他的遗嘱，与汉朝保持友好关系达30多年，直到王莽篡汉为止。
王莽建新朝后，把汉宣帝颁给属国的金质“匈奴单于玺”索回，另发给乌珠留单于“新匈奴单于章”，蓄意压低单于的政治地位；将“匈奴单于”称号改为“恭奴善于”，后改为“降奴服于”；王莽企图用武力树立威信，分匈奴居地为15部，强立呼韩邪子孙十五人俱为单于，以削弱匈奴的势力，战火再起。
不过不久后，匈奴国内发生严重的自然灾害，人畜饥疫，死亡大半。
而统治阶级因争权夺利，再次发生分裂；匈奴八部族人共立呼韩邪单于之孙日逐王比为单于，与蒲奴单于分庭抗礼，匈奴再次分裂为两部。
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