口剧降。摧毁印加帝国。土著大量死亡社会瓦解加速欧洲征服进程。尤卡坦国王后代回忆天花肆虐：“尸体恶臭，半数人逃向荒野，野狗秃鹫吞噬遗体，王室成员亡“。天花对美洲影响堪比欧洲黑死病。地域性专有疾病与病毒宿主、传播媒介相关。地方流行病是区域性传染病与传染病大流行是突发性跨区域传播，速感染大量人群并跨物种传播，毁灭性影响。
710年摩尔人入侵伊比利亚半岛将天花传入欧洲。731年日耳曼人击败摩尔人，天花在法国留存并周期性暴发，欧洲大陆20%人群感染留疤。15世纪天花主要存在欧亚大陆，偏远岛屿时有传播。16世纪天花成为欧洲多地地方病，巴黎发展为儿童常见病。宿主与病毒形成平衡后演变为地方病。17世纪西班牙航海者将天花传播至新大陆。
2万年前亚洲人经白令陆桥移居美洲。公元前后美洲人500万，千年后翻倍，16世纪1亿。阿兹特克帝国800万超印加帝国。特诺奇提特兰与库斯科为重要城市。北美东岸至南美多地存在半农部落500万，另300万游猎族群分布北美西部、巴西雨林。文献记载的疫情多与饥荒相关。前哥伦布时期美洲为“无疫之地，欧洲人到来大陆成病毒传播区。
天花病毒适应性强，干燥低温环境长期存活，通过痂皮、污染物传播。美洲印第安人因群居和卫生条件差加速感染。欧洲人带入病毒后，飞沫、尸体、污染物使无免疫力的土著大规模感染。天花在免疫人群中仅儿童和动物流行，对印第安人成致命武器。
病毒经海路侵袭岛屿及港口。哥伦布1493年第二次航行携1500船员乘17艘船传入，致加勒比群岛土著大量死亡。岛800万人天花爆发死亡三分之一，病毒摧毁当地抵抗能力，西班牙顺利殖民。
神坑征服者科尔特斯率军攻城遭反抗撤退，但印第安人感染天花致疫情暴发。
天花摧毁印第安人抵抗意志信仰崩塌。30万居民半數病亡，神坑修士记录“印第安人如臭虫般成批死亡，无人照料致饿殍遍野，房屋推倒作坟墓“。墨西哥中部人口锐减至300万，仅为登陆时十分之一，帝国亡于天花非仅枪炮。
天花病毒变异后持续肆虐美洲。1728年葡萄牙传教士引入疗法未普及，导致18世纪疫情周期性暴发。广阔疫区成为病毒变异温床，人口锐减。病毒还重创印加帝国，20万人死亡包括皇帝。多次暴发天花，连殖民者后裔也因缺乏抵抗力死亡。1551年沿海地区：单一城镇因天花5年内人口减60%，原有
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